铜催化的杂原子芳基化反应方面新进展

       碳-杂原子键的形成是有机合成中的一个重要转化。根据统计,在制药公司常用的反应合成转化中,杂原子的烷基化和芳基化反应位列第一。而过去30年中,仅有两个近代发现的反应被制药公司认为是常用的反应 (J. Med. Chem. 2016, 59, 4385),一个是有关C-C键形成的Suzuki-Miyaura反应,另外一个是有关钯催化的杂原子芳基化的Buchwald-Hartwig反应。尽管Buchwald-Hartwig反应比较有用,这个反应也存在需要用贵金属做催化剂,使用的配体也比较昂贵,以及重金属毒性比较大的问题。

      继发展了有效的“铜盐/氨基酸”催化体系后,我们又发现了对经济的芳基氯代物的碳杂键偶联有很好促进作用的草酸二酰胺配体:二芳基取代的草酸二酰胺作为配体,可以使铜催化的芳基氯代物与伯胺的偶联反应在120 oC下完成而给出多样性的芳胺化合物 (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11942),使铜催化的芳基氯代物与氨水的反应在 110 oC左右进行 (Org. Lett. 2015, 17, 5934),因此提供了一个在成本上有竞争力制备芳香伯胺的新方法。

      最近,我们又发现一类单芳基和单烷基取代的草酸二酰胺,可以促进铜催化的芳基氯代物与苯酚的偶联反应,使反应在 120 oC下进行而给出二芳醚(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6211)。由于芳胺和二芳醚的结构在医药,农药和有机材料分子中广泛存在,这些廉价合成的方法有望在工业大生产中得到应用。目前我们正和企业合作推动这项工作。

      草酸二酰胺配体的发现解决了铜催化的杂原子芳基化不易适用芳基氯代物的难题,大大扩展了这个反应的使用范围, 在很大程度上已经和Buchwald-Hartwig反应的使用范围相当。这个催化体系非常高效,用很少量的催化剂就可以使反应转化完全,该催化体系有望成为一个非常有竞争力的试剂,在有机合成中得到广泛应用。

Copyright Reserved. 2014 中科院上海有机所马大为课题组

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